Non si conosce con precisione la data della fondazione del Fondaco. Nel 1225 esisteva già presso il Canal Grande, accanto al Ponte di Rialto, un edificio chiamato Fondaco (termine che deriva dalla parola araba fundùq) in cui i mercanti tedeschi potevano commerciare e alloggiare.

Nella notte tra il 27 e il 28 gennaio, il Fondaco dei Tedeschi originario viene colpito da un grave incendio e arso completamente. La Serenissima ordina di ricostruire l'edificio il più velocemente possibile.

In soli tre anni, il Fondaco viene completamente ricostruito nella sua forma attuale e decorato da Giorgione e Tiziano. Il 1° agosto, i mercanti possono rientrare e riprendere le loro attività, che consistono nello scambio di materie prime, quali i metalli, in cambio di merci preziose come sete e spezie.

La caduta della Repubblica di Venezia e l’arrivo di Napoleone costringono i mercanti tedeschi ad abbandonare definitivamente il Fondaco, che entra in una grave fase di decadenza.

L’edifico è acquistato dall’Amministrazione delle Poste e Telegrafi: il Fondaco diviene la sede delle Poste centrali di Venezia.

Finiscono i grandi restauri del Fondaco commissionati dalle Poste e durati diversi anni. Gli interventi sull'edifico sono molto invasivi a causa del notevole utilizzo di cemento armato.

Il Fondaco viene venduto a Edizione Property.

Inizio dei lavori di ristrutturazione del Fondaco da parte dell’architetto olandese Rem Koolhaas e dello studio OMA. I lavori di restauro, fatti eseguire da Edizione Property, dureranno fino al 2016.

Il 1° ottobre, il Fondaco dei Tedeschi apre al pubblico come primo negozio DFS in Europa.